A Montesei di Serso, nei pressi di Pergine, che dista poco più di 20km da Borgo Valsugana fu scoperto un insediamento risalente al V secolo e appartenente ai Reti - un'antica popolazione stanziata nelle Alpi sud-orientali. All'epoca dell'Impero Romano, lungo la Valsugana correva la Via Claudia Augusta Altinate, un'importante strada romana che collegava il porto di Altino sulla costa adriatica con la città tedesca di Augusta; resti di questa antica strada sono ancora visibili nei pressi di Strigno e Pergine.
Durante il Medioevo l'area fu dominata dai Langobardi del Ducato di Trento - di cui esistono testimonianze - e dai Franchi; il territorio, poi fu conteso tra i Conti del Tirolo e il Principe Vescovo di Trento.
Anche la piccola comunità dei Mocheni - di origini tedesche - è ancora presente nella Valle dei Mocheni. Dopo il Medioevo, la parte orientale della valle cadde sotto il dominio della Repubblica di Venezia.
Il ruolo strategico della Valsugana è evidente, data la presenza di un numero elevato di castelli, alcuni dei quali ci sono pervenuti in buone condizioni - come Castel Pergine, Castel Telvana (questo proprio a Borgo Valsugana) e Castel Ivano. Dall'epoca dei castelli rimangono ancora molte leggende e storie, come quella sulla figura mitica del Salvanel, che si dice vivesse vicino a Virago.
In tempi più recenti, la Valsugana fu tormentata dalla tensione alla fine della Terza Guerra d'Indipendenza (1866), in un'epoca in cui il Veneto divenne italiano mentre il Trentino rimase sotto il dominio dell'Impero austro-ungarico; il confine tra i due stati fu quindi fissato a Martincelli, una località di Grigno.
Alla fine della prima guerra mondiale (durante la quale si svolsero numerosi combattimenti nella valle) l'intero territorio trentino divenne italiano, ma il confine tra le due province di Trento e Vicenza rimase fisso nello stesso luogo.
A testimoniare l'ampio impatto della prima guerra mondiale sulla valle è ancora presente un numero consistente forti militari, tra cui Forte Vezzena, Forte San Biagio, Forte Tenna e Forte Belvedere di Lavarone.
